Сем Бернс був моїм другом. З мудрістю мудреця він надихнув мене та багатьох інших на те, як отримати від життя максимум. Уражений рідкісною хворобою під назвою прогерія, його тіло стрімко старіло, і він помер від серцевої недостатності лише у 17 років, надто коротке хоробре життя.
Моя лабораторія виявила генетичну причину хвороби Сема два десятиліття тому: одного разу літера в ДНК пішла не так, буква Т мала бути буквою С у важливому гені під назвою ламін А. Така сама орфографічна помилка виявлена майже у всіх 200 людей у всьому світі з прогерія.
Можливість лікувати це захворювання шляхом безпосереднього виправлення орфографічних помилок у відповідних тканинах тіла кілька років тому була просто науковою фантастикою. Потім з’явився Crispr — елегантний ферментативний пристрій, який забезпечує доставку ДНК-ножиць до певної мішені в геномі. У грудні 2023 року FDA схвалила першу терапію на основі Crispr для серповидноклітинної анемії. Цей підхід вимагав видалення клітин кісткового мозку з організму, руйнування певного гена, який регулює гемоглобін плода, лікування пацієнта хіміотерапією, щоб звільнити місце в кістковому мозку, а потім повторного введення оброблених клітин. Полегшення від довічної анемії та нестерпних нападів болю тепер доступне пацієнтам із серповидно-клітинною системою, хоча й за дуже високу ціну.
Для прогерії та тисяч інших генетичних захворювань є дві причини, чому цей підхід не спрацює. По-перше, бажана модифікація більшості орфографічних помилок зазвичай не досягається шляхом вимкнення скорочення в гені. Натомість потрібна корекція. У випадку прогерії T, що викликає хворобу, має повернутися до C. Подібно до текстового процесора, потрібно не «знайти та видалити» (Crispr першого покоління), а «знайти та замінити» (наступне покоління Crispr). По-друге, потрібно виправити орфографічну помилку на найбільш уражених хворобою частинах тіла. Хоча клітини кісткового мозку, клітини імунної системи та клітини шкіри можна видалити з організму для проведення генної терапії, це не спрацює, якщо основна проблема полягає в серцево-судинній системі (як у прогерії) або мозку (як у багатьох рідкісних генетичних захворюваннях). . Говорячи мовою генного терапевта, нам потрібно in vivo параметри.
Цікавою новиною 2025 року є те, що обидва ці бар’єри починають падати. Наступне покоління редакторів генів на основі Crispr, елегантно розроблене Девідом Лю з Інституту Броуда, дозволяє точно виправляти майже будь-які орфографічні помилки в генах без ножиць. Що стосується систем доставки, сімейство векторів аденоасоційованого вірусу (AAV) вже забезпечує можливість досягнення in vivo процес обробки в очах, печінці та м’язах, хоча ще багато роботи, щоб оптимізувати доставку до інших тканин і забезпечити безпеку. Невірусні системи доставки, такі як ліпідні наночастинки, знаходяться в стадії інтенсивного розвитку і можуть витіснити вірусні вектори протягом кількох років.
Працюючи з Девідом Лю, матір’ю Сема Бернса, і Леслі Гордон з Фонду дослідження прогерії, моя дослідницька група вже показала, що одна внутрішньовенна ін’єкція in vivo Редактор генів може значно продовжити життя мишей, сконструйованих для носіння мутації людської прогерії. Зараз наша команда працює над тим, щоб перевести це до клінічних випробувань на людях. Ми дуже в захваті від потенціалу дітей з прогерією, але це хвилювання може мати ще більший вплив. У разі успіху ця стратегія може стати моделлю для приблизно 7000 генетичних захворювань, де відома конкретна орфографічна помилка, яка викликає хворобу, але немає ліків.
Існує багато перешкод, причому витрати є значними, оскільки приватні інвестиції відсутні для захворювань, які вражають лише кілька сотень людей. Однак успіх у лікуванні деяких рідкісних захворювань, підтриманий урядом і благодійними фондами, ймовірно, призведе до підвищення ефективності та економії, що допоможе іншим майбутнім застосуванням. Це найкраща надія для десятків мільйонів дітей і дорослих, які чекають на лікування. Спільнота рідкісних захворювань має продовжуватись. Саме цього хотів би Сем Бернс.
